O Drug Master File (DMF) geralmente é apresentado no formato CTD (Common Technical Document), o qual consiste em 7 seções: 3.2.S.1 – Informações gerais   3.2.S.2 – Fabricação   3.2.S.3 – Caracterização   3.2.S.4 – Controle do IFA   3.2.S.5 – Padrões   3.2.S.6 – Embalagem   3.2.S.7 – Estabilidade   Você já está acompanhando

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Você sabia que limites mais apropriados podem ser calculados para nitrosaminas com base na potência carcinogênica que é esperada, a depender da sua estrutura química? Sabendo que a estrutura tem uma grande influência na capacidade de uma nitrosamina de levar ao câncer, o guia do EMA foi atualizado em 2023 apresentando a Pontuação CPCA, uma

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Considerando a química por trás da formação de nitrosaminas, pode-se atribuir alguns fatores que conferem maior ou menor risco de contaminação. Por exemplo, para processos onde é obtida solução aquosa, o pH é considerado o fator mais crítico, entretanto também são relevantes a temperatura, a ordem de adição e a concentração dentro dos componentes da formulação. Para processos onde o pH é ácido, 3 a 4, considera-se que seria a condição ideal para nitrosação com ácido nitroso. Conforme o pH aumenta, a reação de nitrosação torna-se muito menos provável, e se condições de pH> 7 forem utilizadas, o risco de nitrosação de aminas com nitrito residual é considerado insignificante. Entretanto, esta observação pode não ser verdadeira caso o mecanismo de formação da nitrosamina seja outra que não nitrosação. Já os processos de formulação de sólidos apresentam menor risco quando comparados aos processos de líquidos e semi-sólidos, uma vez que a mobilidade molecular e a difusão de reagentes dentro de uma matriz sólida é substancialmente inferior. Desse modo, a baixa disponibilidade das espécies químicas, aminas e agentes nitrosantes, torna menos pronunciado o impacto das variações de pH, temperatura e volume de água. Assim, pode-se inferir que o risco para um produto de dosagem sólida oral é, portanto, muito menor do que para a fase de solução, pois qualquer nitrito provavelmente será menos reativo.

Essa proposta traz novos direcionamentos para Estudos de Degradação Forçada em medicamento. Vale destacar o Art. 10 O estudo de degradação forçada deverá contemplar, minimamente, as seguintes condições experimentais no(s) IFA(s) e no produto acabado: I – fase líquida: ácido; base, oxidante (auto-oxidação, peroxidação e oxidação catalisada por metais de transição); II – fase original: aquecimento, umidade e luz (ultravioleta e visível), § 1º As condições específicas de avaliação da amostra deverão ser ajustadas com base no(s) IFA(s) específico e no tipo de forma farmacêutica a ser estudada. § 2º Os parâmetros finais selecionados para degradação do(s) IFA(s) e do medicamento devem ser justificados. § 3º Caso alguma das condições listadas não possa ser empregada, seja devido às características inerentes à amostra, seja por não serem aplicáveis, deverá ser apresentada justificativa técnica. § 4º Nos casos em que as três condições de oxidação descritas no inciso I não forem testadas, justificativas técnicas devem ser apresentadas para as condições de oxidação selecionadas para avaliação. § 5º Os estudos em fase líquida do produto acabado poderão ser dispensados para medicamentos de forma farmacêutica sólida, desde que os estudos realizados com o(s) IFA(s), em fase líquida e em fase original, e o com o medicamento, em fase original, sejam adequados para comprovar o poder indicativo de estabilidade do método. Confiram o resto para ficarem atualizados no que esta por vir!

As ditas impurezas azida encontradas na losartana, e potencialmente presente em várias outras sartanas, assim como em medicamentos de outras classes que utilizam fármacos obtidos através de reações com azidas, por exemplo azida de sódio, vem despertando a atenção das agências ao redor do mundo. A classe de impurezas azida apresenta propriedades mutagênicas, desse modo, deve ser estabelecido um controle adequado para tais compostos nos IFAs e medicamentos. Entretanto, a dificuldade da identificação destas impurezas ocorre do mesmo modo que para as nitrosaminas, pois tratam-se de reações secundárias. Uma avaliação crítica da rota é necessária para avaliar a presença de tais impurezas, além disso a avaliação da exposição para aplicação da opção 4 do ICH M7 é fundamental para entender qual a melhor estratégia de controle, ou seja, é necessária a realização de estudos de fator de purga na maior parte dos casos. Para a elaboração dos cálculos de fator de purga é fundamental compreender a reatividade das azidas, como elas podem ser purgadas dos processos. Os fatores que poderiam contribuir são por exemplo, solubilidade, volatilidade, ionizabilidade e reatividade. Como demonstrado no exemplo, algumas reações que podem ser utilizadas para justificar a purga de azidas poderiam ser: reações de redução, seja por H2 Pd/C ou mesmo LiAlH4. Além destas reaçõe

Para identificação do risco de formação de nitrosaminas é fundamental a compreensão dos mecanismos químicos envolvidos na síntese de N-nitrosaminas. As N-nitrosaminas podem ser formadas a partir de vários tipos de reações. O mais comum é a reação de N-nitrosação, neste caso é fundamental a presença de duas espécies químicas, aminas (terciarias, secundárias ou primárias) e do íon nitrônio (NO+). O íon nitrônio pode ser formado em diferentes condições, mais comumente ácidas. Entretanto, a formação de nitrosaminas não se limita apenas a reações de nitrosação, estas impurezas podem ser formadas através de reações oxidativas, nitrosação de metalamidas, reduções parciais de nitraminas, reações de haleto de imidoíla com nitratos. Aqui demonstro o mecanismo de formação de uma N-nitrosamina a partir do processo de oxidação de um hidrazona, que após clivagem em hidrazina pode ser facilmente oxidada por espécies reativas de oxigênio ou peróxidos presentes em excipientes. Um caso ilustrativo deste mecanismo é a contaminação de rifampicina e rifapentina.

As nitrosaminas vem despertando atenção devido sua presença em diversos produtos de saúde, porém por que essas impurezas são tão preocupantes? Assista esse vídeo para entender um pouco dos mecanismos de mutagenicidade desta classe de compostos.

A partir da publicação do Guia sobre o Controle de Nitrosaminas em Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos Guia nº 50/2021 – versão 1, este vídeo tem como propósito apresentar brevemente os fatores que devem ser contemplados em uma analise de risco de nitrosaminas robusta e segura.