As ditas impurezas azida encontradas na losartana, e potencialmente presente em várias outras sartanas, assim como em medicamentos de outras classes que utilizam fármacos obtidos através de reações com azidas, por exemplo azida de sódio, vem despertando a atenção das agências ao redor do mundo. A classe de impurezas azida apresenta propriedades mutagênicas, desse modo, deve ser estabelecido um controle adequado para tais compostos nos IFAs e medicamentos. Entretanto, a dificuldade da identificação destas impurezas ocorre do mesmo modo que para as nitrosaminas, pois tratam-se de reações secundárias. Uma avaliação crítica da rota é necessária para avaliar a presença de tais impurezas, além disso a avaliação da exposição para aplicação da opção 4 do ICH M7 é fundamental para entender qual a melhor estratégia de controle, ou seja, é necessária a realização de estudos de fator de purga na maior parte dos casos. Para a elaboração dos cálculos de fator de purga é fundamental compreender a reatividade das azidas, como elas podem ser purgadas dos processos. Os fatores que poderiam contribuir são por exemplo, solubilidade, volatilidade, ionizabilidade e reatividade. Como demonstrado no exemplo, algumas reações que podem ser utilizadas para justificar a purga de azidas poderiam ser: reações de redução, seja por H2 Pd/C ou mesmo LiAlH4. Além destas reaçõe

Para identificação do risco de formação de nitrosaminas é fundamental a compreensão dos mecanismos químicos envolvidos na síntese de N-nitrosaminas. As N-nitrosaminas podem ser formadas a partir de vários tipos de reações. O mais comum é a reação de N-nitrosação, neste caso é fundamental a presença de duas espécies químicas, aminas (terciarias, secundárias ou primárias) e do íon nitrônio (NO+). O íon nitrônio pode ser formado em diferentes condições, mais comumente ácidas. Entretanto, a formação de nitrosaminas não se limita apenas a reações de nitrosação, estas impurezas podem ser formadas através de reações oxidativas, nitrosação de metalamidas, reduções parciais de nitraminas, reações de haleto de imidoíla com nitratos. Aqui demonstro o mecanismo de formação de uma N-nitrosamina a partir do processo de oxidação de um hidrazona, que após clivagem em hidrazina pode ser facilmente oxidada por espécies reativas de oxigênio ou peróxidos presentes em excipientes. Um caso ilustrativo deste mecanismo é a contaminação de rifampicina e rifapentina.

As nitrosaminas vem despertando atenção devido sua presença em diversos produtos de saúde, porém por que essas impurezas são tão preocupantes? Assista esse vídeo para entender um pouco dos mecanismos de mutagenicidade desta classe de compostos.

A partir da publicação do Guia sobre o Controle de Nitrosaminas em Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos Guia nº 50/2021 – versão 1, este vídeo tem como propósito apresentar brevemente os fatores que devem ser contemplados em uma analise de risco de nitrosaminas robusta e segura.

Já leu o Guia sobre o Controle de Nitrosaminas em Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos Guia nº 50/2021 – versão 1? Tem alguma dúvida?